Nach den Ereignissen des ersten KILLING FLOOR findet sich der Spieler irgendwo in Europa wieder. Ein gescheitertes Experiment von Horzine Biotech hat Menschen in primitive Monster verwandelt, die Zeds genannt werden. Der Ausbruch entwickelt eine unbarmherzige Eigendynamik und legt die komplette Europäische Union lahm: Kommunikationssysteme, Regierungen und Militärkräfte. Es ist nun an der Zivilbevölkerung, die die Hoffnung noch nicht aufgegeben hat, den Ausbruch einzudämmen und private Operationsbasen in ganz Europa einzurichten.
Das neue persistente Blutsystem führt dabei zu noch mehr Eingeweiden. Die bei Fans beliebten Zeds kehren mit verbesserter künstlicher Intelligenz zurück. Neben dem Singleplayer-Spiel steht auch ein Koop-Modus für bis zu sechs Spieler zur Verfügung. Neben dem erweiterten Fertigkeiten-System und vielen neuen Waffen erwarten den Spieler völlig neu gestaltete Nahkämpfe.