In Fuse versuchen die Mitglieder des Einsatzteams Overstrike 9, die skrupellose paramilitärische Organisation Raven daran zu hindern, die tief im Inneren einer geheimen Regierungseinrichtung verwahrte Fuse-Quelle zu stehlen. Die Jagd auf Raven führt Overstrike 9 um die ganze Welt - von einer befestigten Wüstenanlage über Unterwasserbasen bis hin zu Inselfestungen, frostigen Berggipfeln, luxuriösen Verstecken und vielem mehr. Im Spielverlauf, wenn das Team Raven bereits dicht auf den Fersen ist, offenbart sich ein weiterer, noch teuflischerer Feind als wahrhaft gewaltige globale Bedrohung.

Fuse kann sowohl online als auch offline gespielt werden. Als Solo-Spieler könnt ihr die Fähigkeiten der verschiedenen Agenten erleben, da sie während der Kämpfe beliebig zwischen den Charakteren hin- und herwechseln können. Für gutes Teamwork erhaltet ihr Fuse-Punkte, mit denen die Waffen verbessert werden. Außerdem gilt es charakterspezifische Stufen aufzusteigen, um im Laufe des Spiels noch mächtigere Fuse-Fähigkeiten freizuschalten. Darüber hinaus verwendet das Spiel für die verschiedenen Spielmodi ein einheitliches Fortschrittssystem, wodurch eure Agenten unabhängig davon, auf welche Weise ihr spielt, verbessert werden.