Prey führte den Spieler durch eine düstere Story, die auf authentischer Cherokee-Mythologie basiert. Mit Leitthemen wie Aufopferung und Verantwortung tauchte das Spiel in emotionale Sphären ein, die bei vergleichbaren Titeln sonst selten erforscht werden. In Prey 2 schlüpft man nun in die Rolle von Killian Samuels, der zur gleichen Zeit wie Tommy (aus Prey) von den Aliens entführt wurde. Killian kann von deren Raumschiff fliehen und findet sich später auf einem fremden Planeten wieder und kann sich an nichts mehr erinnern. Er erfährt, dass er sich als Kopfgeldjäger einen Namen gemacht und will nun mehr über seine Vergangenheit erfahren.

Prey 2 ist anders als Prey ein Open-World-Spiel. Spieler können also die Umgebung erkunden, Nebenaufträge annehmen und Missionen auf unterschiedlichste Weise lösen.